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Folsäure

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Strukturformel
Struktur von Folsäure
Folsäuremonoglutamat (n=1), Folsäurepolyglutamat (n=2, 3, ...), hier die Lactam-Form der zwei möglichen Lactam-Lactim-Tautomere
Allgemeines
Trivialname
  • Vitamin B9
  • Vitamin B11
  • Vitamin M
Andere Namen
  • Folsäure
  • Pteroyl-mono-glutaminsäure
  • L-Folsäure
  • (2S)-2-[(4-[(2-Amino-4-oxo-1H-pteridin-6-yl)methylamino]benzoyl)amino]pentandisäure (IUPAC, Lactam-Form)
  • (2S)-N-(4-[([2-Amino-4-hydroxypteridin-6-yl]methyl)amino]benzoyl)glutaminsäure (IUPAC, Lactim-Form)
Summenformel C19H19N7O6
CAS-Nummer 59-30-3
PubChem 6037
ATC-Code

B03BB01

Kurzbeschreibung orangegelbes, kristallines Pulver[1]
Vorkommen Weizenkeime, Rinderleber, Bohnen, Hefe, Vollkornbrot, Spinat, Grünkohl, Spargel, Nüsse, Obst, Fisch und Eigelb
Physiologie
Funktion Übertragung von C1-Gruppen bei biochemischen Reaktionen
Täglicher Bedarf 60–600 µg[2]
Folgen bei Mangel Zellteilungsstörungen (als Folge: Megaloblastäre Anämie), Neuralrohrdefekte bei der Embryogenese
Überdosis 15 mg/Tag
Eigenschaften
Molare Masse 441,40 g · mol−1
Aggregatzustand fest[1]
Schmelzpunkt

250 °C (Zersetzung)[3][4]

Löslichkeit schlecht in Wasser (1,6 mg·l−1 bei 25 °C)[4]
Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1]
keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze [1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Die Folsäure [aus lat. folium = Blatt (wegen des Vorkommens in grünen Pflanzenblättern)] (die synthetische Form des B-Vitamins, mit einem Monoglutamat, siehe Bild mit n = 1), auch: Vitamin B9, Vitamin M (unüblich), Vitamin B11 (ungebräuchlich) oder Folat (die Summe der folatwirksamen Verbindungen, also: sowohl mit einem Mono- oder mehreren Glutamatresten angehängt Polyglutamate), ist ein 1941 entdecktes, hitze- und lichtempfindliches Vitamin aus dem B-Komplex. Es setzt sich chemisch zusammen aus einem Pteridin-Derivat, para-Aminobenzoesäure und L-Glutaminsäure.

Vorkommen

Zu den natürlichen Folsäurelieferanten zählen insbesondere Hefen mit bis zu 2500 µg je 100 g,[5] Hülsenfrüchte (insbesondere Linsen), Getreidekeime und -kleie (insbesondere Weizenkeime) mit bis zu 600 µg je 100 g Rohgewicht[6], sowie Kalbs- und Geflügelleber und Sonnenblumenkerne mit jeweils rund 100 µg je 100 g.[7] Geringe Mengen sind enthalten in Vollkornprodukten, grünem Blattgemüse, Avocado, Roter Bete, Broccoli, Karotten, Spargel, Radieschen, Rosenkohl, Rucola, Spinat, Tomaten, Eigelb, Nüssen, Obst, Fisch und Fleisch.

Herstellung

Folsäure wird in der chemischen Industrie im Tonnenmaßstab hergestellt. Zunächst wird dazu aus Guanidin und Cyanessigsäureethylester das 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin synthetisiert, welches mit Salpetriger Säure dann zum Nitro-Derivat umgesetzt und anschließend zum 6-Hydroxy-2,4,5-triaminopyrimidin reduziert wird. Als Reduktionsmittel werden hierfür Zinn(II)-chlorid, Natriumdithionit oder Wasserstoff in Verbindung mit einem Hydrierkatalysator (Palladium auf Kohle) eingesetzt.[8]

Herstellung von 6-Hydroxy-2,4,5-triaminopyrimidin
Synthese von 6-Hydroxy-2,4,5-triaminopyrimidin, einem Ausgangsstoff der industriellen Folsäuresynthese

In einer Dreikomponenten-Reaktion wird das 6-Hydroxy-2,4,5-triaminopyrimidin anschließend mit 1,1,3-Trichloraceton und N-(4-Aminobenzoyl)-L-glutaminsäure unter schwach sauren Bedingungen und mit Hilfe von Natriumhydrogensulfit zur Folsäure umgesetzt. Anstelle des Trichloracetons können auch 2,3-Dibrompropionaldehyd oder Methylglyoxal verwendet werden.[8]

Industrielle Folsäuresynthese
Industrielle Synthese von Folsäure aus 6-Hydroxy-2,4,5-triaminopyrimidin, 1,1,3-Trichloraceton und N-(4-Aminobenzoyl)-L-glutaminsäure

Chemische und physikalische Eigenschaften

Tautomere Formen der Folsäure
Carbonsäureester
Lactam-Form
Phosphorsäureester
Lactim-Form

Acidität

Folsäure ist eine dreiprotonige Säure. Die zugehörigen negativen dekadisch logarithmierten Säurekonstanten (pKS-Werte) in Wasser unter Normalbedingungen betragen 4,65; 6,75; 9,00.[9]

Tautomerie

In der Pterin-Teilstruktur des Moleküls tritt Lactam-Lactim-Tautomerie auf, die beiden als Grenzstrukturen formulierbaren Moleküle werden systematisch als (2S)-2-[(4-[(2-Amino-4-oxo-1H-pteridin-6-yl)methylamino]benzoyl)amino]pentandisäure (Lactam-Form) und (2S)-N-(4-[([2-Amino-4-hydroxypteridin-6-yl]methyl)amino]benzoyl)glutaminsäure (Lactim-Form) bezeichnet.

Stabilität

Das Vitamin ist empfindlich gegenüber Licht (insbesondere UV-Strahlung), Sauerstoff, Schwermetallen, erhöhten Temperaturen sowie (wenn auch sehr gering) gegenüber Wasser.[10] Daher sollten zu intensives Wässern und zu lange Lager- und Kochzeiten von Nahrungsmitteln vermieden werden. Auch auf die menschliche Haut treffende intensive Sonnenstrahlung reduziert die Folsäure im Körper.[11][12] Bei hellhäutigen Menschen ist der Effekt besonders stark.[13]

Physiologische Bedeutung

Folsäure ist die Vorstufe des Coenzyms Tetrahydrofolsäure (THF), die unter physiologischen Bedingungen als Anion Tetrahydrofolat vorliegt. Dieses hat eine zentrale Stellung im C1-Stoffwechsel. THF wirkt besonders als Lieferant von Methyl- (CH3-), Methylen- (CH2=) und Formyl-Gruppen (HCO-) und ist mit an der Synthese von Purinbasen und von desoxy-Thymidinmonophosphat (dTMP) beteiligt, welche für die DNS-Replikation notwendig sind. Außerdem ist THF Coenzym der Methylierung von Homocystein zu Methionin. Geliefert werden die C1-Bausteine des THF u. a. von den Aminosäuren Serin, Glycin und Histidin. Ein Belastungstest mit Histidin dient zur Diagnose eines Folsäuremangels. Wegen der Beteiligung an der Synthese von DNS-Bausteinen spielt die Folsäure insbesondere in der Schwangerschaft sowie bei sich häufig teilenden Zellen (z. B. Knochenmark) eine entscheidende Rolle.

Aufnahme und Speicherung

Folsäure ist für den menschlichen Organismus essenziell und kann von ihm selbst nicht hergestellt werden. Deshalb muss Folsäure mit der Nahrung aufgenommen werden. Um zunächst in das Zellinnere zu gelangen, angefangen mit den Darm-Mucosa-Zellen, ist das Folsäuremolekül auf die Anwesenheit des Transportproteins protonengekoppelter Folattransporter angewiesen, der ebenfalls für den Export in die Blutbahn zuständig ist. THF und 5-Derivate des THF benutzen den Folattransporter 1 für den Import, auch und besonders im Darm. Folat, Dihydrofolsäure (DHF) und THF können in die Mitochondrien mittels des mitochondrialen Folattransporters wechseln.

Folat und seine Derivate werden durch Bindung an Polyglutamat im Zytosol und den Mitochondrien der Zellen gespeichert. Nur so können viele der kohlenstoffübertragenden Reaktionen stattfinden. Für die Bindung insbesondere von DHF und THF wird das Enzym Folylpolyglutamat-Synthetase benötigt.[14]

Folatüberschuss führte in Zellkulturen zu einem signifikanten Rückgang der Expression aller folattransportierenden Proteine (PCFT, RFC, Folatrezeptor) in Darmzellen.[15] Im menschlichen Organismus können Folsäureüberschüsse einen Vitamin-B12-Mangel verdecken.

Physiologischer Bedarf

Die empfohlene Tagesdosis nach RDA beträgt 200 µg. Die Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr (1. Auflage, 3. korrigierter Nachdruck 2008 der Deutschen Gesellschaft für Ernährung e. V.) empfehlen eine tägliche Aufnahme von rund 400 µg Folsäure (Frauen mit Kinderwunsch perikonzeptionell 800 µg).[2] Mit Blick auf die zusätzliche Vorbeugung gegen Arteriosklerose wurden früher 600 µg für gesunde Erwachsene, 800 µg für Schwangere und für stillende Mütter empfohlen.[16][17] Die Zufuhr von mehr als 1.000 µg Folsäure täglich hat keinen zusätzlichen gesundheitlichen Effekt und führt lediglich zu einem Kreislauf von nicht umsetzbarer Folsäure im Körper.[18] Ursache hierfür ist die außerordentlich begrenzte Aktivität der so genannten Dihydrofolatreduktase (DHFR) und ihrer damit verbundenen raschen Sättigung. Dieses in der Leber vorkommende Enzym hilft, die zugeführte Folsäure in eine für den menschlichen Organismus nutzbare Form (Tetrahydrofolsäure) umzuwandeln. Nach Verabreichung größerer Mengen Folsäure werden diese zum Großteil unverändert als Pteroylmonoglutamat über den Urin ausgeschieden.[3] Die Risiken einer Überversorgung mit Folsäure werden inzwischen allerdings kritisch betrachtet. So kann ein Überschuss von Folsäure einen Vitamin-B12-Mangel verdecken, aus der eine Schädigung des Nervensystems folgen kann.[19]

Folsäure-Mangel und Fehlbildungen

Ein Folsäuremangel im menschlichen Körper wirkt sich auf das Blutbild aus, indem er zu einer hyperchromen makrozytären Anämie führen kann. Der Mensch kann maximal 12 bis 15 mg Folsäure speichern; dies entspricht einem Vorrat für drei bis vier Monate. Im Normalfall enthält das Blutserum 5 bis 20 μg/L, die Erythrozyten zwischen 160 und 640 μg/L des Vitamins. Bei einem Mangel fällt der Serumspiegel zuerst ab,[20] weshalb dieser meist über Hochleistungsflüssigkeitschromatografie (HPLC) oder über Chemolumineszenz bestimmt wird.[10] Sehr oft tritt ein Folsäuremangel als Folge von erhöhtem Alkoholkonsum, Erkrankungen des Dünndarms oder Lebererkrankungen auf.[20] Bei Frauen ist der Folsäurebedarf bei Einnahme von empfängnisverhütenden Mitteln sowie innerhalb der Schwangerschaft erhöht.[10]

In der Embryonalentwicklung begünstigt ein Folsäuremangel die Entstehung von Neuralrohrdefekten wie eine Spina bifida oder Anenzephalie.[21] Er soll außerdem Einfluss auf eine Frühgeburtlichkeit haben und scheint an der Entwicklung von angeborenen Herzfehlern beteiligt zu sein.[22] Jedes Jahr werden in Deutschland etwa 800 Kinder mit einem Neuralrohrdefekt geboren, mithin ist etwa eines von tausend Neugeborenen betroffen; hinzuzurechnen sind wegen Spina bifida abgebrochene Schwangerschaften. Eine ausreichende Folsäureversorgung während der Schwangerschaft scheint darüber hinaus auch im Hinblick auf die Sprachentwicklung des Kindes eine wichtige Rolle zu spielen.[23] Eine prospektive Beobachtungsstudie aus Norwegen zeigt zudem einen Zusammenhang zwischen Folsäuremangel und Autismus, weswegen Folsäure schon beim Wunsch einer Schwangerschaft eingenommen werden sollte.[24][25]

Folsäuremangel führt zu einer perniziösen Anämie (hyperchrome makrozytäre Anämie). Die Mitverantwortung der Folsäure an der Zellreifung, -differenzierung und -teilung, insbesondere die der roten und weißen Blutkörperchen und der Schleimhautzellen wird zurzeit in mehreren Universitäten und Forschungslabors untersucht.[26] Bei Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, beispielsweise der Arteriosklerose, soll ebenfalls auf ausreichende Folsäureversorgung geachtet werden. Der Wert für die Aminosäure Homocystein im Blut gilt als kardiovaskulärer Risikofaktor. Homocystein wird mit Hilfe der Folsäure und Vitamin B12 in Methionin umgewandelt.[27] Die positiven Auswirkungen erhöhter Folsäuregaben – die unter anderem den Homocystein-Spiegel absenken – auf den Verlauf von Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind jedoch nicht gut belegt.

Rechtliche Aspekte

Deutschland

Da zwei Drittel der Erwachsenen in Deutschland durchschnittlich weniger als 300 µg täglich aufnehmen, fordern einige Kinderärzte und einige Gesundheitspolitiker, dem Grundnahrungsmittel Mehl (wenn es nicht Vollkornmehl ist) Folsäure beizumengen.[28] Auf diese Weise soll insbesondere Fehlbildungen bei der Neuralrohrbildung vorgebeugt werden, die in den ersten drei Schwangerschaftswochen und damit zu einem Zeitpunkt eintreten, zu dem die Schwangerschaft in der Regel noch nicht bekannt ist.[21] Von ärztlichen Befürwortern einer Folsäure-Anreicherung wird argumentiert, dass die Zahl der Schwangerschaften mit Neuralrohrdefekten in Deutschland im internationalen Vergleich besonders hoch sei (12,36/10.000 Geburten, im Vergleich zum internationalen Mittelwert von 7,88/10.000 Geburten). Jährlich gibt es in Deutschland etwa 800 Schwangerschaften mit Neuralrohrdefekten, die in der Mehrheit nach einem positiven Screening-Test abgebrochen werden. Herrmann/Obeid sind der Meinung, dass durch eine perikonzeptionelle Folsäure-Gabe die Häufigkeit von Neuralrohrdefekten um 20 bis 60 % abgesenkt werden könne.[29]

Aus Sicht des Ernährungsministeriums bedarf es in Deutschland keiner Beimengungspflicht.[30] Auch Ernährungsexperten der Verbraucherzentralen u. a. sprechen sich gegen eine Pflichtanreicherung des Mehls mit Folsäure aus, da der Verbraucher auf natürlichem Wege mit Obst, Gemüse und Vollkornbrot ausreichend Folsäure aufnehmen könne und es ihm überdies freistehe, Nahrungsergänzungsmittel oder auch im Handel angebotene, folsäureangereicherte Müsliriegel, Getränke, Milchprodukte oder Kochsalz zu erwerben.

Schweiz

Im Januar 2000 begann die Stiftung Folsäure Offensive Schweiz eine nationale Präventionskampagne mit dem Ziel, die Folsäure-Lücke gemäß dem 4. Schweizer Ernährungsbericht 98 des Bundesamtes für Gesundheit zu schließen. Über dreihundert Produkte wurden seither mit Folsäure angereichert, welche mit dem Logo Folsäure-Lebensvitamin ausgezeichnet werden. Dank dieser Kampagne konnte der Bekanntheitsgrad der Folsäure-Prävention von 2000 bis 2010 von 38 % auf 76 % gesteigert werden.[31]

USA und Kanada

In den USA und in Kanada ist ein Folsäurezusatz in Mehl gesetzlich vorgeschrieben. Seitdem kommen in Kanada nur noch etwa halb so viele Kinder mit Spina bifida zur Welt, Anenzephalie sank um 38 %, Enzephalozele um 31 %. In den USA wurde je nach Bevölkerungsgruppe ein Rückgang zwischen 1 und 34 Prozent (Durchschnitt etwa 20 %) für Spina bifida beobachtet, ähnliche Ergebnisse liegen bei Anenzephalie vor.[32][33]

Handelsnamen

Monopräparate

Andreafol (CH), DreisaFol (D), Drossafol (CH), Fertifol (CH), Folarell (D), Folcur (D), Folgamma mono (D), Folsan (D), Folverlan (D), Folvite (CH), Gravi-Fol (D), Lafol (D), RubieFol (D)

Kombinationspräparate

Aktiferrin- F (CH), BabyFORTE FolsäurePlus (D), Duofer-Fol (CH), Eryfer comp. (D), Femibion (D), Fero-Folic (CH), Ferro-Folgamma (D), Ferro-Folsan (D), Ferro Sanol comp./ gyn (D), Folgamma (D), Folicombin (D), Gyno-Tardyferon (CH), Hämatopan F (D), Kendural Fol (D), Maltofer-Fol (CH), Plastulen Duo (D), Tardyferon-Fol (D), Folsäure prenatal - Nr. 1 (D), Vitaverlan (D)

Weblinks

Wikibooks Wikibooks: Biochemie und Pathobiochemie: Folat-Stoffwechsel – Lern- und Lehrmaterialien

Einzelnachweise

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Eintrag zu CAS-Nr. 59-30-3 in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 16. März 2013 (JavaScript erforderlich).
  2. ↑ 2,0 2,1 Deutsche Gesellschaft für Ernährung: Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr. Folat. 1. Auflage, 3. korrigierter Nachdruck 2008.
  3. ↑ 3,0 3,1 Folsäure. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 10. Mai 2011.
  4. ↑ 4,0 4,1 Eintrag zu Folsäure in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM).
  5. ↑ NDL/FNIC: Food Composition Database Home Page: Leavening agents, yeast, baker’s, active dry.
  6. ↑ NDL/FNIC: Food Composition Database Home Page: Food groups: cereal grains and pasta; legumes and legume products
  7. ↑ Sven-David Müller, Karin Raschke: Das Kalorien-Nährwert-Lexikon. 2004, S. 28.
  8. ↑ 8,0 8,1 Franz von Bruchhausen (Hrsg.); Hermann Hager, Beate Blümer-Schwinum: Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis. 5. Aufl. 1993, Springer Berlin Heidelberg New York ISBN 3-540-52688-9 (Eingeschränkte Vorschau in der Google Buchsuche), S. 284.
  9. ↑ R. M. C. Dawson: Data for Biochemical Research, Oxford University Press, Oxford, 1989, 3. Auflage, S. 134, ISBN 0-19-855299-8.
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 Walter G. Guder, Jürgen Nolte: Das Laborbuch für Klinik und Praxis. Elsevier, 2005, ISBN 978-3-437-23340-1.
  11. ↑ Nina G. Jablonski und George Chaplin: The evolution of human skin coloration. In: Journal of Human Evolution. Band 39, 2000, S. 57–106, doi:10.1006/jhev.2000.0403, Volltext (PDF)
  12. ↑ Nina G. Jablonski und George Chaplin: Skin cancer was not a potent selective force in the evolution of protective pigmentation in early hominins. In: Proceedings of the Royal Society B. Band 281, Nr. 1789, 2014, doi:10.1098/rspb.2014.0517
  13. ↑ Inge Kronberg: Geografische Verteilung der Hautfarbe. In: Biologie in unserer Zeit. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim (Autorin: Hohenwestedt), Vol. 6 (2), S. 76–77, 29. März 2006.
  14. ↑ reactome.org: Metabolism of folate and pterines
  15. ↑ B. Ashokkumar, Z. M. Mohammed, N. D. Vaziri, H. M. Said: Effect of folate oversupplementation on folate uptake by human intestinal and renal epithelial cells. In: Am. J. Clin. Nutr.. 86, Nr. 1, Juli 2007, S. 159–66. PMID 17616776..
  16. ↑ Mariel Croon: Schwanger werden. Den richtigen Zeitpunkt finden. 2005, S. 67
  17. ↑ Tanja Saußele: Folsäuresupplementierung vor und während der Schwangerschaft. Medizinische Monatsschrift für Pharmazeuten, 31. Jahrgang · Heft 12, Dezember 2008, S. 469 f.; PMID 19133595.
  18. ↑ Steven W. Bailey und June E. Ayling: The extremely slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implications for high folic acid intake. In: Proc Natl Acad Sci USA. 2009, S. Epub. PMID 19706381. (PDF-Datei; 297 kB).
  19. ↑ Max Rubner-Institut: Pressemitteilung vom 13. März 2012.
  20. ↑ 20,0 20,1 Hanns-Wolf Baenkler: Innere Medizin: 299 Synopsen, 611 Tabellen. Georg Thieme Verlag, 2001, ISBN 978-3-13-128751-9.
  21. ↑ 21,0 21,1 Medizinfo: Nährstoffe in der Schwangerschaft: Folsäure
  22. ↑ aerzteblatt: Folsäure im Mehl vermeidet Herzfehler.
  23. ↑ Folsäure auch gut gegen Sprachverzögerung. Meldung der Ärzte Zeitung vom 15. Oktober 2011.
  24. ↑ Surén P, Roth C, Bresnahan M, et al. Association Between Maternal Use of Folic Acid Supplements and Risk of Autism Spectrum Disorders in Children. JAMA. 2013;309(6): 570–577. doi:10.1001/jama.2012.155925.
  25. ↑ Prenatal Folic Acid Supplementation Associated With Lower Risk of Autism.
  26. ↑ Olav Jansen, Ulrich Stephani: Fehlbildungen und frühkindliche Schädigungen der ZNS. 2007, ISBN 978-3131375919 (Seite 162 in der Google Buchsuche).
  27. ↑ Laura Zimmer: Zusammenhang von Ernährungsfaktoren und Alzheimer-Demenz. ISBN 978-3656035619 (Seite 31 in der Google Buchsuche).
  28. ↑ Folsaeurevorsorge der deutschen Bevoelkerung (PDF; 1,1 MB)
  29. ↑ Wolfgang Herrmann, Rima Obeid: Die obligatorische Folsäurefortifikation von Nahrungsmitteln – ein in Deutschland kontrovers diskutiertes Thema. Deutsches Ärzteblatt 2011;108(15):249–54.
  30. ↑ Thorsten Denkler: Brot soll per Gesetz Vitamine bekommen. taz vom 16. Oktober 2006.
  31. ↑ SBH-Informationsheft Nr. 4/10, S. 20 (PDF-Datei; 2,6 MB).
  32. ↑ Decline in the Prevalence of Spina Bifida and Anencephaly by Race/Ethnicity: 1995–2002. Pediatrics 2005; 116: 580–586.
  33. ↑ Philippe de Wals, Fassiatou Tairou, Margot I. van Allen, Soo-Hong Uh, R. Brian Lowry, Barbara Sibbald, Jane A. Evans, Michiel C. van den Hof, Pamela Zimmer, Marian Crowley, Bridget Fernandez, Nora S. Lee and Theophile Niyonsenga: Reduction in neural-tube defects after folic acid fortification in Canada. N Engl J Med. 2007 Jul 12;357(2):135-42, PMID 17625125 Volltext.
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