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Chinin

Aus Jewiki
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Dieser Artikel behandelt das Alkaloid, Zum brasilianischen Zehnkämpfer siehe Carlos Chinin.
Strukturformel
Strukturformel von Chinin
Allgemeines
Name Chinin
Andere Namen
  • (–)-(8α,9R)-6'-Methoxycinchonan-9-ol
  • (–)-Chinin
  • 1-(6-Methoxychinolin-4-yl)-1-(5-vinyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)methanol (syst.)
  • 1-(6-Methoxychinolin-4-yl)-1-(5-vinyl-1,4-ethanopyrimidin-2-yl)methanol
Summenformel C20H24N2O2
CAS-Nummer 130-95-0
PubChem 8549
ATC-Code
DrugBank DB00468
Kurzbeschreibung

weißer, fast geruchloser kristalliner Feststoff [1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Muskelrelaxans, Malariamittel

Eigenschaften
Molare Masse 324,44 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt
pKs-Wert
Löslichkeit

sehr schwer löslich in Wasser: 0,5 g·l−1 (20 °C) [1]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [4]
07 – Achtung

Achtung

H- und P-Sätze H: 302​‐​315​‐​317​‐​319​‐​335
P: 261​‐​280​‐​305+351+338 [4]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [5][6]

Xn
Gesundheits-
schädlich
R- und S-Sätze R: 42/43
S: 22​‐​27​‐​37​‐​45
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Chinin (Audio-Datei / Hörbeispiel anhören?/i) ist eine natürlich in Chinarinde vorkommende chemische Verbindung aus der Gruppe der Chinolin-Alkaloide. Es ist ein weißes, sehr schwer wasserlösliches, kristallines Pulver mit bitterem Geschmack, das als Bitter- und Arzneistoff eingesetzt wird. Ein Diastereomer von Chinin ist Chinidin.

Vorkommen

Chinin wird aus der Rinde des Chinarindenbaums (Häufig Cinchona pubescens, Roter Chinarindenbaum, oder Cinchona officinalis) gewonnen (Familie Rubiaceae, Subfamilie Cinchonoideae).

In der Rinde des Chinarindenbaumes findet man Chinolin-Alkaloide, darunter (–)-Chinin.[12]

Der Ursprungsort ist der Hochwald (1500–2700 m ü. M.) der Anden (Venezuela bis Bolivien). Der Name der Pflanze stammt von den Ureinwohnern (Quechua quina-quina ‚Rinde der Rinden‘), die bereits von den fiebersenkenden Eigenschaften wussten.

Den lateinischen Namen Cinchona, nach dem später auch das Chinin benannt wurde, erhielt die Pflanze vermutlich von der Gräfin von Chinchón, Gattin des Vizekönigs Luis Jerónimo de Cabrera der spanischen Kolonien, die 1638 durch den Arzt de Vega mit einem Sud aus Rindenpulver von der Malaria geheilt werden konnte.[13] Jesuiten sorgten für die Verbreitung des Mittels in Europa, daher auch die Namen Jesuitenrinde, Kardinalspulver etc.

Chinin wird in Mengen von ca. 300 bis 500 Tonnen pro Jahr durch Rindenextraktion von kultivierten Pflanzen hauptsächlich in Indonesien, Malaysia und Demokratische Republik Kongo gewonnen;[2] manche Arten enthalten 11 bis 15 Prozent Chinin in der Rinde.

Geschichte

Chinin wurde bereits im Jahre 1792 von Antoine François de Fourcroy in unreinem Zustand hergestellt[14] und 1820 von Pierre Joseph Pelletier und Joseph Bienaimé Caventou durch Extraktion mit Alkohol aus der Chinarinde isoliert.[15][16] Der Extrakt wurde mit Kalilauge verdünnt, worauf ein gelblicher amorpher, sehr bitter schmeckender Niederschlag entstand.[17] Pelletier und Caventou nannten die getrocknete Substanz Chinin.

1823 wurde vom Apotheker Friedrich Koch in Oppenheim Chinin erstmals im industriellen Maßstab aus der Rinde von Cinchona-Arten gewonnen. Die Konstitution von Chinin wurde 1911 von Pictet aufgeklärt.[18]

1944 wurde Chinin durch Robert B. Woodward formal totalsynthetisiert,[19][20] die tatsächliche Totalsynthese gelang M. R. Uskokovic erst 1970.[21][22]

Der Franzose François Magendie analysierte um 1840 erstmals die physiologische Wirkung von Chinin.

Durch Chinin wurden 1916 zum ersten Mal experimentell ausgelöste neuromuskuläre Krämpfe gehemmt. Weitere Forschungsergebnisse um 1930 kristallisierten zwei Haupteffekte des Chinins heraus: eine neurotrope (nervenbezogene) und eine myotrope (muskelbezogene) Wirkung.[23][24][25]

Eigenschaften

Chininhaltiges Getränk unter Tageslicht (links) und UV-Licht (rechts)

Chinin schmeckt bitter. Es fluoresziert in saurer Lösung bei Bestrahlung mit Ultraviolettstrahlung (315–380 nm) intensiv hellblau. Die Fluoreszenz verschwindet bei Zugabe von Salzsäure,[26] da die darin enthaltenen Chloridionen die Fluoreszenz löschen.

Mit Chrom(VI)-oxid (CrO3) kann Chinin in saurer wässriger Lösung zu Chininsäure und Merochinen oxidiert werden.[27]

Oxidation des Chinins zu Chininsäure und Merochinen

Wirkung und Verwendung

Medizinische Verwendung

Chininhydrochlorid

Chinin wird zur Behandlung von Malaria eingesetzt (besonders der komplizierten Malaria tropica); es verhindert die Bildung von nicht toxischem β-Hämatin in den Vakuolen der Blutschizonten aus toxischem Ferriprotophyrin IX durch dessen Komplexierung. Die Kristallisation von β-Hämatin verläuft entgegen früherer Annahmen nicht enzymatisch.[28]

Die Malariabehandlung erfolgt über 1,5 bis zwei Wochen mit oralen Gaben von Chininsalzen in Dosierungen, die mindestens 0,8 bis ein Gramm freier Chininbase pro Tag entsprechen (z. B. Tagesgabe von 1,95 Gramm Chininsulfatdihydrat).[29]

Chinin wirkt schmerzstillend, in unmittelbarer Umgebung betäubend und fiebersenkend.[30] In China wird es aufgrund der fiebersenkenden und schmerzstillenden Wirkung in geringen Dosen Mitteln zur Behandlung von grippalen Infekten beigemischt.

In der pharmazeutischen Zubereitung als Chininsulfat wirkt Chinin krampflösend und wird deshalb zur Vorbeugung und Behandlung von Muskelkrämpfen (z. B. nächtliche Wadenkrämpfe eingesetzt).[31] Hierbei wird jedoch eine weitaus geringere Dosis als bei der Malariabehandlung verwendet. Man geht von einer Tagesdosis von 200 bis 400 Milligramm aus. Das Chininsulfat wirkt an der motorischen Endplatte, an den Verbindungsstellen zwischen Nerven und Muskelfasern.[32] Die Funktion des Muskels wird dadurch nicht beeinträchtigt. Die Eliminationshalbwertszeit von Chininsulfat beträgt 4–18 Stunden.[33][34]

In den USA ist Chinin aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen wie Blutbildveränderungen (Thrombozytopenie) bis hin zu Todesfällen nur zur Behandlung der Malaria tropica zugelassen.[35] In Deutschland hingegen ist die Anwendung von Chinin zur Verhütung und Behandlung nächtlicher Wadenkrämpfe zugelassen. In Studien ist die Reduktion der Krampfhäufigkeit, Krampfintensität und Krampfdauer durch Chinin dokumentiert worden.[36]

Unter anderem aufgrund der schweren Nebenwirkungen forderte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) jedoch schon länger eine Verschreibungspflicht für Limptar (Wirkstoff Chininsulfat).[37] Dem ist der Gesetzgeber mittlerweile nachgekommen: Seit 1. April 2015 unterliegt Chinin der Verschreibungspflicht, ist also nicht mehr freiverkäuflich zu erhalten.[38]

Chinin wirkt anregend auf die Gebärmuttermuskulatur und wurde früher als wehenförderndes Mittel eingesetzt. In diesem Zusammenhang wurde Chinin auch als Abortivum (Abtreibungsmittel) missbraucht, was auf Grund der Aufnahme sehr hoher Dosen oftmals zum Tod der Mutter führte. Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) warnt wegen der Wirkung auf die Gebärmuttermuskulatur in einer Publikation vor dem Verzehr durch Schwangere.[39]

Gegenanzeigen

Chinin kann bei empfindlichen Personen allergische Reaktionen auslösen.[40] Zudem sollte das Medikament bei Personen mit Überempfindlichkeiten gegen China-Alkaloide oder Xanthine vorsichtig eingesetzt werden. Personen mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel, Tinnitus, Optikusneuritis, Myasthenia gravis, peptischem Ulcus oder Gastritis sollten auf das Präparat verzichten. Auch Kinder, ältere Patienten oder Patienten mit ernsthaften Herzkrankheiten, Leberkrankheiten und Nierenkrankheiten sollten kein Chininsulfat einnehmen. Da Chinin fruchtschädigend wirkt, darf es nicht von Schwangeren eingenommen werden. Auch in der Stillzeit ist es kein geeignetes Medikament, da Chinin über die Muttermilch an den Säugling abgegeben wird.[41]

Nebenwirkungen

Eine mögliche Oxidation des Hämoglobins durch aufgenommenes Chinin kann ferner auch eine Methämoglobinämie verursachen.[42]

Bei Chininsulfat können vor allem bei längerer Einnahme und bei hohen Dosen Tinnitus, Übelkeit und Sehstörungen auftreten. Weitere Nebenwirkungen betreffen den Gastrointestinaltrakt, das Nervensystem, das kardiovaskuläre System und die Haut. Überempfindlichkeiten manifestieren sich meist durch Hautrötungen, Juckreiz, Fieber, Hautausschlag, Magenbeschwerden, Ohrensausen oder Sehstörungen. Seltene Nebenwirkungen sind Hämoglobinurie, Asthma und thrombopenische Purpura.

Chinin ist wie jedes Präparat in Abhängigkeit von der Dosierung giftig. Eine Überdosis führt unter anderem zu Schwindelgefühl, Kopfschmerz, Tinnitus, Taubheit, vorübergehender Erblindung und Herzlähmung. Die Nebenwirkungen beruhen auf einer Hemmung von Enzymen der Gewebsatmung sowie einer Blockierung der Synthese der DNA. Die tödliche Dosis liegt für einen erwachsenen Menschen bei etwa fünf bis zehn Gramm Chinin.[18] Der Tod tritt durch zentrale Atemlähmung ein.[43]

Wechselwirkungen

Da Chinin das QT-Intervall im EKG verlängert, muss darauf geachtet werden, es nicht mit anderen Medikamenten einzunehmen, die ebenfalls eine verlängernde Wirkung auf die QT-Zeit haben. Dies könnte zu Torsade de pointes und zum Herzstillstand führen.[44]

In der Leber hemmt Chinin den Abbau anderer Wirkstoffe und erhöht so den Wirkstoffspiegel. Vor allem bei Präparaten wie Digitalis, Muskelrelaxantien und Antikoagulantien müssen Wechselwirkungen berücksichtigt werden.

Nichtmedizinische Verwendung

Das bitter schmeckende Chinin wird in geringen Mengen Getränken wie Bitter Lemon oder Tonic Water zugesetzt. Als Höchstmenge ist in Deutschland 85 mg/kg in alkoholfreien Getränken, 300 mg/kg in Spirituosen zugelassen.[45]

Stark chininhaltige Softdrinks dienten zur Kolonialzeit der Malaria-Prophylaxe. Generell ist es ein beliebter Bittermacher der Lebensmittelindustrie und ist so beispielsweise auch in Magenbitter zu finden.

Da es sich jedoch um eine pharmakologisch wirksame Substanz handelt, muss die Verwendung in Deutschland in alkoholfreien Getränken stets kenntlich gemacht werden.[46]

Gelegentlich wird Chinin auch als Streckmittel für Heroin benutzt.[47]

In der chemischen Reaktionsführung kann Chinin bzw. dessen Derivate in asymmetrischen Synthesen eingesetzt werden. Durch die Tatsache, dass Chinin enantiomerenrein aus der Natur gewonnen werden kann, wird es besonders genutzt, um mit Enantiomeren diastereomere Paare zu bilden, welche sich in chemischen und physikalischen Eigenschaften unterscheiden. Damit ist eine Trennung der zuvor chemisch und physikalisch identischen Enantiomere möglich. Chinin dient zudem oft als Katalysatorbestandteil für die Induktion einer spezifischen stereochemischen Information, um einen höheren Anteil eines Enantiomers bei einer Synthese zu erhalten (hoher ee-Wert). Beispiele sind Epoxidierungen, Dihydroxylierungen und Aminohydroxylierungen an Doppelbindungen.

Verwendung im Sport

Chinin begünstigt die kurzzeitige anaerobe Sprint-Leistungsfähigkeit.[48] Im anaeroben Wingate-Test war die Leistung nach Mundspülung und Schlucken einer Chininlösung (2 mmol Chinin auf 1 Liter Wasser) bei gut trainierten Sportlern hoch signifikante 3,5 bis 3,7 % besser als ohne. Die Leistungssteigerung in den ersten zehn Sekunden war mit Abstand am größten, in den zweiten zehn Sekunden noch immer signifikant und nur in den letzten zehn Sekunden waren die Unterschiede nicht mehr signifikant. Dies entspricht ca. der achtfachen Stärke von Schweppes Bitter Lemon. Die Menge an aufgenommener Flüssigkeit richtete sich nach dem Körpergewicht der ausschließlich männlichen Sportler und betrug 0,36 ml/kg Körpergewicht, was zwischen 25 und 35 ml entsprach.[49] Mundausspülen ohne die Substanz zu schlucken hatte keine signifikanten Auswirkungen.[50]

Handelsnamen

Monopräparate

Limptar N (D, Chininsulfat)

Literatur

Weblinks

Einzelnachweise

  1. ↑ 1,0 1,1 Eintrag zu Chinin in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 13. Oktober 2007 (JavaScript erforderlich).
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 China-Alkaloide. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 8. Juni 2011.
  3. ↑ 3,0 3,1 Harry G. Brittain: Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology: Critical …. Academic Press, 2007, ISBN 0-12-260833-X, S. 354–356 (Eingeschränkte Vorschau in der Google Buchsuche).
  4. ↑ 4,0 4,1 Datenblatt Quinine bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 16. März 2011 (PDF).
  5. ↑ Seit dem 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Gemischen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
  6. ↑ Datenblatt Chinin (PDF) bei Merck, abgerufen am 19. Januar 2011.
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 7,3 Eintrag zu Chinin in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM)
  8. ↑ American Journal of Ophthalmology. Vol. 90, S. 403, 1980.
  9. ↑ J.M. Arena, I.L. Springfield, C.C. Thomas: Poisoning; Toxicology, Symptoms, Treatments, 2. Auflage, 1970, S. 73.
  10. ↑ Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Vol. 100, S. 408, 1950.
  11. ↑ Japanese Journal of Toxicology. Vol. 4, S. 105, 1991.
  12. ↑ Albert Gossauer: Struktur und Reaktivität der Biomoleküle, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zürich, 2006, S. 495, ISBN 978-3-906390-29-1.
  13. ↑ Meilensteine, Hrsg. Bayer AG, Leverkusen, 1988, ISBN 3-921349-48-6.
  14. ↑ Alfons Metzner: „Weltproblem Gesundheit“, Imhausen International Company mbh, Lahr (Schwarzwald) 1961, S. 112
  15. ↑ C. Gerhardt: Lehrbuch der Organischen Chemie: Band 4, S. 113, Otto Eiland Verlag, Leipzig, 1853.
  16. ↑ J. J. Berzelius: Lehrbuch der Organischen Chemie: Band 5, S. 86, Friedrich Vieweg und Sohn, Braunschweig, 1856.
  17. ↑ V. Gulliermond: Ueber die gelbe Chinarinde, in: Pharmaceutisches Centralblatt 1957, 508–510.
  18. ↑ 18,0 18,1 Chinin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 25. Mai 2014.
  19. ↑ Robert B. Woodward und Wilhelm E. von Doering: Total Synthesis of Quinine, in: Journal of the American Chemical Society 1944, 66, 849–849; doi:10.1021/ja01233a516.
  20. ↑ Robert B. Woodward und Wilhelm E. von Doering: Total Synthesis of Quinine, in: Journal of the American Chemical Society 1945, 67, 860.
  21. ↑ Milan R. Uskokovic, Juerg Gutzwiller und Thomas Henderson: Total Synthesis of Quinine and Quinidine I, in: Journal of the American Chemical Society 1970, 92, 203–204; doi:10.1021/ja00704a036.
  22. ↑ Juerg Gutzwiller und Milan R. Uskokovic: Cinchona alkaloids. 2. Stereoselective total syntheses of quinine and quinidine, in: Journal of the American Chemical Society 1978, 100, 576–581; doi:10.1021/ja00470a036.
  23. ↑ Harvey A.M. J.Physiol. 1939;95:45–67.
  24. ↑ Berg A. et al. Med.Welt 1985;16:414–418.
  25. ↑ Löffelholz K. Wessler I. in Mörl H. (ed.), Muskelkrämpfe, Springer Verlag, 1987:35–44.
  26. ↑ F. von Bruchhausen: Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis : Drogen A–K, S. 101, 5. Auflage, Springer Verlag, Berlin, 1998, ISBN 3-540-61618-7.
  27. ↑ C. Vernon, H. Resch: The Oxidation of Optochin, in: J. Am. Chem. Soc. 1932.
  28. ↑ Steinhilber, Schubert-Zsilavecz, Roth; Medizinische Chemie; Kapitel 13.4 Antiprotozoische Wirkstoffe S. 588; 2.Auflage; Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart 2010.
  29. ↑ Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR): Chininhaltige Getränke können gesundheitlich problematisch sein. Aktualisierte Gesundheitliche Bewertung Nr. 020/2008, 9. Mai 2008.
  30. ↑ www.dge.de.
  31. ↑ klosterfrau.de: Limptar® N Produkte..
  32. ↑ Harvey A.M. J.Physiol. 1939;95:45–67.
  33. ↑ Pharmazie.com: Limptar-Tabletten (PDF; 17 kB).
  34. ↑ Drugbank: Quinine.
  35. ↑ FDA Drug Safety Communication: New risk management plan and patient Medication Guide for Qualaquin (quinine sulfate), 8. Juli 2010.
  36. ↑ El-Tawil S. et al. Quinine for muscle cramps (Review), The Cochrane Collaboration 2010:12.
  37. ↑ Chinin (Limptar N): Anhörung im Stufenplanverfahren Stufe II BfArM vom 20. Dezember 2013
  38. ↑ Verordnung zur Änderung der Arzneimittelverschreibungsverordnung, der Apothekenbetriebsverordnung, der Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel und der Medizinprodukte-Abgabeverordnung vom 19. Dezember 2014 (BGBl. I S. 2371).
  39. ↑ Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR): Publikationen zu Chinin.
  40. ↑ www.alles-zur-allergologie.de.
  41. ↑ Fachinformation Limptar-Tabletten.
  42. ↑ Methämoglobinämie (Memento vom 3. September 2007 im Internet Archive) im Roche Lexikon Medizin, 4.Auflage, Urban & Fischer Verlag, München 1984/1987/1993/1999.
  43. ↑ Virchow: Über die Wirkung des Chinins auf den respiratorischen Stoffwechsel des Menschen In: Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, Heidelberg 1927 doi:10.1007/BF01863946
  44. ↑ Medikamentenbedingte QT-Verlängerung und Torsade de pointes.
  45. ↑ Anlage 4 (zu § 2 Abs. 3) Höchstmengen an bestimmten Stoffen in verzehrfertigen aromatisierten Lebensmitteln AromV
  46. ↑ § 5 Verkehrsverbot AromV
  47. ↑ Microgram Bulletin, Volume 42, Number 10, October 2009 (PDF; 2,4 MB), Page 79. Stand 22. September 2012.
  48. ↑ Arnd Krüger: Sauer macht lustig - bitter macht schnell. Leistungssport 46(2016), 1, 31-32
  49. ↑ Gam, S., Guelfi, K. J. und Fournier, P. A. (2014), Mouth rinsing and ingesting a bitter solution improves sprint cycling performance. Med. Sci. Sports Exerc. 46 (8), 1648–1657.
  50. ↑ Gam, S., Tan, M., Guelfi, K. J., Fournier, P. A. (2016), Mouth rinsing with a bitter solution without ingestion does not improve sprint cycling performance. Eur. J. Appl. Physiol. 115 (1), 129–138.
  1. ↑ 1,0 1,1 In der Literatur sind eine Reihe von zum Teil stark abweichenden Werten genannt, da pKs-Werte stark abhängig von Temperatur und Ionenstärke sind. Die als Referenz angegeben Quelle listet eine umfangreiche Anzahl von Werten für Chinin mit Quelle und Meßbedingungen auf.
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