Klinische Studie

Eine klinische Studie ist in der evidenzbasierten Medizin und klinischen Forschung eine Form der Erhebung. Sie wird mit Patienten oder gesunden Probanden durchgeführt und ist eine Voraussetzung für die behördliche Arzneimittelzulassung.

Ziel ist es, Medikamente, bestimmte Behandlungsformen, medizinische Interventionen oder Medizinprodukte auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit zu überprüfen. Klinische Studien werden durchgeführt, um wissenschaftliche Fragestellungen zu beantworten und die medizinische Behandlung zu verbessern.

Der erste Einsatz einer erfolgversprechenden medizinischen Behandlung am Menschen sollte daher eine klinische Studie mit dem Ziel sein, Wirksamkeit und Verträglichkeit neuer Therapien zu testen. Eine solche kann allerdings erst dann stattfinden, wenn ausreichend Daten für eine sichere Durchführung vorhanden sind und ein positives Votum der betroffenen Ethikkommission vorliegt. Um äußerliche Störeinflüsse zu minimieren, werden derartige Studien in einem kontrollierten Umfeld durchgeführt.

Kontrollgruppen

Kontrollierte klinische Studien testen eine medizinische Intervention an Patienten, wobei zwei oder mehr Patientengruppen miteinander verglichen werden. Die sogenannte Verumgruppe erhält die Behandlung, die getestet werden soll, und die Kontrollgruppe erhält beispielsweise eine alternative Behandlung oder Placebo. Beide Gruppen werden nachverfolgt und verglichen um festzustellen, ob die Behandlung der Verumgruppe besser war als die der Kontrollgruppe (oder nicht).

Studiendesign

Einteilung klinischer Studien: Interventionsstudie: randomisierte kontrollierte Studie nichtrandomisierte kontrollierte Studie Beobachtungsstudien: Deskriptive Studie Analytische Studie Kohorten-Studie Fall-Kontroll-Studie Querschnitts-Studie

Es werden Interventionsstudien und Beobachtungsstudien unterschieden (siehe Abbildung). Bei dem zu wählenden Studiendesign kommt der Randomisierung große Bedeutung zu. Diese wird bei kontrollierten Studien so gut wie immer durchgeführt, meist in Kombination mit Verblindung. Bei einer Doppelblindstudie darf weder dem Prüfarzt noch dem Patienten bekannt sein, welcher Therapiegruppe der Patient zugewiesen wird. Durch die Verblindung kann bewussten und unbewussten Einflüssen auf das Behandlungsergebnis vorgebeugt werden und somit die Glaubwürdigkeit der Studie und ihrer Resultate erhöht werden. Nur bei strikter Geheimhaltung der Randomisierungscodes können Selektionseffekte vermieden werden. Kontrollierte Studien sind insbesondere zum Wirkungsnachweis erforderlich; allerdings gibt es Ausnahmen, etwa wenn beispielsweise eine Kontrollgruppe ethisch nicht vertretbar ist (bspw. kein hinreichend wirksames Kontrollmedikament zur Verfügung steht). Kontrollierte Studien können gelegentlich nicht verblindet werden, beispielsweise wenn sich eine der Gruppen einer invasiven Prozedur (bspw. Operation) unterziehen muss und ein „Scheineingriff“ in der Vergleichsgruppe unethisch wäre. Weitere wichtige Aspekte der Studienplanung und Durchführung sind:

• Studienregistrierung (siehe unten)
• Prüfplan (englisch: Protocol)
• Auswahl der Probanden/Patienten (Einschluss- und Ausschlusskriterien)
• Festlegung der zu messenden Parameter
• Art der Dosierung
• Art der Kontrollgruppe
• Methode zur Datenauswertung

Arzneimittelprüfung

Die klinische Prüfung von Arzneimitteln ist eine am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen (§ 4, Absatz 23 Arzneimittelgesetz, AMG). Im Rahmen der Entwicklung eines neuen Therapieansatzes stellen die klinischen Studien den letzten Schritt in einer langen Entwicklung zum fertigen Medikament dar. Sie sind ein wichtiger Bestandteil der universitären Pharmaforschung, bei der es im Wesentlichen um die Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit von Medikamenten geht. Abhängig von der Fragestellung können viele Arten von Studien zum Einsatz kommen, etwa zur Evaluation von neuen chirurgischen oder radiologischen Therapieansätzen oder Medizinprodukten, deren Design im Medizinproduktegesetz festgeschrieben ist. Abhängig vom Stadium der Entwicklung der Intervention können kleinere Pilotstudien oder große Megastudien durchgeführt werden.

Adaptives Studiendesign bei der Entwicklung neuer Medikamente

Da Anzahl und Umfang der klinischen Studien und damit verbundene Kosten und Belastungen für Patienten in den letzten Jahren erheblich gestiegen sind, wird von der Pharmaindustrie vermehrt auf adaptives Studiendesign gesetzt.

Dessen Grundprinzip ist es, dass eine konventionelle klinische Studie bestimmte Annahmen für ein Modell trifft, die nicht ganz korrekt die Realität wiedergeben. Die nicht zutreffenden Annahmen führen z. B. zu unnötig großen oder zu niedrigen Patientenzahlen.

Beispiel 1: Die Variabilität eines Messparameters der Studie. Die Variabilität eines zu bestimmenden Parameters ist eine wesentliche Einflussgröße für die benötigte Anzahl von Patienten zur Überprüfung einer Hypothese, also z. B. der Wirksamkeit einer Therapie.

Das Vorgehen besteht nun darin, eine Studie in zwei Abschnitte zu unterteilen, Lernphase und Bestätigungsphase. In der Lernphase werden die Annahmen der ursprünglichen Studienplanung überprüft. Erkennt man z. B. in der Lernphase, dass die Variabilität eines Parameters geringer ist als angenommen, kann die ursprünglich geplante Patientenzahl reduziert und trotzdem die zu prüfende Hypothese mit hinreichender Sicherheit geprüft bzw. widerlegt werden.

Beispiel 2: Bei Phase-II-Studien zur Dosisfindung werden oft vier oder mehr Dosierungen gleichzeitig parallel überprüft (z. B. randomisiert, doppel-verblindet und placebokontrolliert). Es kann nun aber vorkommen, dass man in der Lernphase erkennt, dass z. B. die niedrigste Dosierung unwirksam ist und erst höhere Dosierungen die gewünschte Wirkung zeigen. Nach der Lernphase wird daher der Studienarm mit der niedrigsten Dosierung abgebrochen, die übrigen drei Dosierungen werden in der Bestätigungsphase weiter untersucht.

Studien, bei denen wegen relativer Erfolglosigkeit alle Studienarme bis auf einen abgebrochen werden, werden unter Umständen weitergeführt, um die Anwendung des in diesem Arm eingesetzten Therapieprotokolls, das sich den anderen Armen gegenüber als überlegen herausgestellt hat, zu propagieren.

Planung und Durchführung

1. Festlegung eines Studienprogrammes, Zielrichtung und grobe Planung der Abfolge mehrerer Studien hintereinander
2. Prüfplan (Planung einer einzelnen Studie innerhalb eines Programmes). Es wird ein Prüfplan erstellt, der u. a.:
   • die Ziele und zu überprüfende Hypothese,
   • das Studiendesign,
   • die Behandlung (Medikament, Dosierung etc.),
   • die statistischen Auswertemethoden,
   • die Ein- und Ausschlusskriterien für Patienten,
   • die zu erhebenden Messwerte (Standardlaborwerte wie Blutwerte, Urinuntersuchungen, Leberwerte sowie spezielle Messwerte von Biomarkern etc.),
   • die Visitenplanung (an denen Messwerte erhoben werden) und
   • Abbruchkriterien für einen Patienten enthält. Das Studienprotokoll muss von Behörden genehmigt werden.
3. Patientenrekrutierung. In einer Screeningphase werden demografische Werte (z. B. Geschlecht, Alter, Gewicht etc.), sowie Laborwerte etc. von Kandidaten für die Studie erhoben. Erfüllt ein Kandidat die Einschlusskriterien, wird er nach Zustimmung in die Studie mit aufgenommen.
4. Durchführung der Studie. Die klinischen Studien der Pharmaindustrie werden von den Pharmakonzernen selbst oder auch von spezialisierten Dienstleistern (Contract Research Organisations) durchgeführt. Die erhobenen Daten werden in ein Klinisches Datenbankmanagement-System (Clinical Database Management System, CDBMS) und in ein LIMS-System eingegeben. Haben alle Patienten die Studie durchlaufen (es gibt auch Drop Outs, die aufgrund verschiedener Ereignisse die Teilnahme an Studien abbrechen), so wird das CDBMS für Eingaben gesperrt (Database Lock).
5. Statistische Analyse (Biostatistik). Nach dem Database Lock werden die geplanten statistischen Analysen durchgeführt und entsprechende Berichte (Reports) erzeugt. Je nach Zweck der Studie (Marketingstudie, Phase-I- oder -III-Studie) dient der Bericht als Grundlage zur Publikation oder ist Bestandteil eines Zulassungsantrages.

Geschichte und andere Studientypen

In Deutschland war der Thalidomid (Contergan)-Skandal, bei dem die unerwünschten und schweren Nebenwirkungen lange unbemerkt blieben, einer der Hauptgründe für das Festsetzen strengerer Regeln bei der Einführung neuer Pharmaka.

In manchen Fällen sind jedoch kontrollierte und randomisierte Studien nicht oder nur schwer durchführbar. Gründe hierfür können sein:

• die Seltenheit der Krankheit
• Ausschluss einer Kontrollgruppe aus ethischen Gründen, wenn davon auszugehen ist, dass der zu testende Wirkstoff einen gravierenden therapeutischen Vorteil besitzt
• invasive Therapien (wenn beispielsweise eine Scheinoperation durchgeführt werden müsste)

Daher gibt es auch weniger strenge Studien-Typen, wie etwa die Fall-Kontroll-Studie, die Kohorten-Studie oder die Prä-Post-Studie. Diese lassen nur Aussagen mit einer gewissen Unsicherheit über die untersuchte Therapieform zu. Im Rahmen der evidenzbasierten Medizin wird heute versucht, für jedes therapeutische Vorgehen eine möglichst gute wissenschaftliche Grundlage zu schaffen. An oberster Stelle steht dabei die Metaanalyse mehrerer randomisierter Studien, an unterster die Expertenmeinung, dazwischen die angeführten Studien.

Im März 2006 kam es mit dem monoklonalen Antikörper TGN1412, der bei Autoimmunerkrankungen therapeutisch eingesetzt werden sollte, bei einer klinischen Phase I-Studie in London zu einer katastrophalen inflammatorischen Reaktion bei den sechs Probanden und in Folge zu multiplem Organversagen, das die Betroffenen knapp überlebten.

Phasen einer Arzneimittelstudie

Die Entwicklung eines Medikamentes wird in sogenannte klinische Phasen unterteilt. Diese Unterteilung geht auf den Code of Federal Regulations der US-amerikanischen Behörde FDA zurück. Die Genehmigung zu einer Studie der nächsthöheren Phase wird von der entsprechenden Aufsichtsbehörde üblicherweise nur dann erteilt, wenn die vorangegangene Studienphase mit Erfolg abgeschlossen wurde.

Phase	Personen	Dauer	Hauptziel
0	ca. 10–15	Wochen	Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Tests mit subtherapeutischen Dosen, z. B. Microdosing
I	ca. 20–80	Wochen bis Monate	Erstmalige Anwendung an gesunden Probanden, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Verträglichkeit und Sicherheit des Medikaments
II	ca. 50–200	Monate	Überprüfung des Therapiekonzepts (Proof of Concept, Phase IIa), Findung der geeigneten Therapiedosis (Dose Finding, Phase IIb), positive Effekte der Therapie sollten zu beobachten sein
III	ca. 200–10.000	Monate bis Jahre	Signifikanter Wirksamkeitsnachweis (Pivotal Study) und Marktzulassung der Therapie; nach Marktzulassung werden laufende Studien dann zu IIIb-Studien
IV	ab ca. 1000 bis Millionen	Jahre	Erfolgen mit bereits zugelassenen Medikamenten in der zugelassenen Indikation. Zulassungsbehörden verlangen oftmals derartige Studien, z. B. zur Feststellung sehr seltener Nebenwirkungen, die erst in großen Patientenkollektiven erkennbar sind. Häufig werden Phase-IV-Studien aber auch zu Marketingzwecken verwendet

Ein typischer Wirkstoff hat, bevor er in die 1. klinische Studienphase (Phase I) geht, etwa ein Jahrzehnt präklinischer Studien durchlaufen. Nach einer FDA-Veröffentlichung (2004) hat ein solcher Wirkstoff eine Chance von 8 %, schließlich auch die Zulassung, bzw. Marktreife zu erlangen. Ursache hierfür ist in den meisten Fällen mangelnde Wirksamkeit oder ungünstige Pharmakokinetik des neuen Wirkstoffs im Menschen. Etwa 10 % aller Wirkstoffe in klinischen Studien scheitern wegen unerwarteter Nebenwirkungen im Menschen trotz den zuvor durchgeführten Tierversuchen, 30 % der toxischen Effekte, die im Menschen auftreten, werden durch die Tierversuche nicht vorhergesagt. Aufgrund dieser Unsicherheit muss bei den ersten Anwendungen am Menschen vorsichtig vorgegangen werden.

Klinische Prüfung von Medizinprodukten

Wie bei Arzneimitteln werden auch bei Medizinprodukten klinische Studien in der Form klinischer Prüfungen durchgeführt. So sind für alle Medizinprodukte klinische Prüfungen durchzuführen, sofern nicht die Verwendung bestehender klinischer Daten ausreichend gerechtfertigt ist. Eine klinische Prüfung ist generell erforderlich, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft:

• Es handelt sich um ein komplett neuartiges Medizinprodukt (d. h., es gibt keine Literatur zu einem vergleichbaren Produkt bzw. es gibt kein vergleichbares Produkt).
• Ein bestehendes Medizinprodukt wurde so modifiziert, dass ein signifikanter Einfluss auf die klinische Sicherheit und das Leistungsvermögen zu erwarten ist.
• Es handelt sich um ein Medizinprodukt mit einer neuen Indikation.
• Es wird neues, bislang unbekanntes Material verwendet bzw. ein bekanntes Material wird in einer neuen anatomischen Region des Körpers verwendet oder das Medizinprodukt wird langfristig angewendet.

Das Ziel der klinischen Prüfung und der darauf ausgerichtete Prüfplan basiert auf einer klinischen Bewertung. Die Durchführung klinischer Prüfungen von Medizinprodukten orientiert sich an den gleichen Anforderungen wie für den Arzneimittelbereich. Sie bedarf eines dezidierten Prüfplanes nach DIN EN ISO 14155 durch einen qualifizierten Leiter der klinischen Prüfung (Prüfarzt), des Nachweises der Sicherheit des betreffenden Produktes, einer Genehmigung der zuständigen Bundesoberbehörde BfArM (§ 22a MPG), der zustimmenden Bewertung der nach § 22 Abs. 1 MPG zuständigen Ethik-Kommission (§ 20 Abs. 1 MPG), der Aufklärung und Einwilligung des Patienten und des Abschlusses einer Probandenversicherung. Weitere Details sind in Deutschland in der Verordnung über klinische Prüfungen von Medizinprodukten (MPKPV) und in der Medizinprodukte-Sicherheitsplanverordnung (MPSV) geregelt.

Die Qualitätsanforderungen für klinische Prüfungen von Medizinprodukten (Norm EN ISO 14155 – Klinische Prüfung von Medizinprodukten an Menschen) und Arzneimittelstudien (Leitlinie zur guten klinischen Praxis, ICH E6 (R1)) sind vergleichbar. Im Unterschied zu pharmakologischen Studien ist es bei Medizinprodukten (z. B. bei Implantaten oder aktiven Medizinprodukten) oft nicht möglich, ein Placebo zu verwenden. In diesen Fällen gelingt es aber manchmal, eine Vergleichsuntersuchung gegen die Anwendung eines am Markt etablierten Medizinproduktes durchzuführen.

Die Ergebnisse der klinischen Prüfung werden zusammen mit bestehenden klinischen Daten (z. B. aus wissenschaftlicher Fachliteratur) in der klinischen Bewertung beurteilt. Sie dienen im Rahmen des Konformitätsbewertungsverfahrens dem Nachweis der Konformität des Produkte mit den regulatorischen Anforderungen.

Sponsoren

Der Sponsor einer klinischen Studie ist für den organisatorischen Ablauf zuständig. Er trägt alleine und ausschließlich die Verantwortung und somit das unternehmerische Risiko. Alle renommierten Journals mit Peer-Review verlangen die Nennung des Sponsors aus Transparenzerwägungen ausdrücklich in der Veröffentlichung, um dem Leser zu ermöglichen, etwaige interessengeleitete Ergebnisse zu durchschauen (z. B. wenn ein Medikament des Sponsors sich in der Studie als überlegen gegenüber einem Konkurrenzprodukt erweist). In den USA ist dieses Vorgehen vorgeschrieben, während in Deutschland die Sponsorennennung bisher (2007) nur per Selbstverpflichtung erfolgt.

Die wichtigsten Träger klinischer Studien sind zunächst die pharmazeutische Industrie (siehe auch Pharmaforschung), Universitätsinstitute und angegliederte Forschungseinrichtungen, die nicht selten über Drittmittel von der pharmazeutischen Industrie gesponsert werden, sowie staatliche, halbstaatliche und sonstige gemeinnützige Einrichtungen des Gesundheitswesens.

Probleme durch Sponsoring

Bei mehreren Untersuchungen zeigte sich, dass die finanzielle Abhängigkeit durch das Sponsoring statistisch signifikante Auffälligkeiten im publizierten Studienergebnis zugunsten des Sponsors verursacht. Im zweiteiligen Artikel Finanzierung von Arzneimittelstudien durch pharmazeutische Unternehmen und die Folgen der Zeitschrift Deutsches Ärzteblatt wird dieses Problem ausführlich untersucht.

„Bei der Beurteilung eines Arzneimittels führen Angaben aus publizierten Studien, die von pharmazeutischen Unternehmen finanziert wurden, häufig zu einem verzerrten Bild. Dies wird nicht durch die methodische Qualität der Arzneimittelstudien erklärt.“

„Die Finanzierung durch ein pharmazeutisches Unternehmen wirkt sich in verschiedenen Bereichen im Ablauf einer Arzneimittelstudie aus und führt häufig zu einem für den pharmazeutischen Sponsor positiven Ergebnis. Der Zugang der Öffentlichkeit zu Studienprotokollen und Ergebnissen muss gewährleistet werden. Darüber hinaus sollten verstärkt Arzneimittelstudien durchgeführt werden, die unabhängig von pharmazeutischen Unternehmen finanziert werden.“

Europäische und nationale rechtliche Regelwerke

Folgende Dokumente sind bei Planung und Durchführung klinischer Studien zu beachten:

• Richtlinie 2001/20/EG über die Anwendung der guten klinischen Praxis des europäischen Parlaments und des Rates vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedsstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln
• Richtlinie 2005/28/EG über Grundsätze und Leitlinien der guten klinischen Praxis der Kommission vom 8. April 2005 zur Festlegung von Grundsätzen und ausführlichen Leitlinien der guten klinischen Praxis für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Prüfpräparate sowie von Anforderungen für die Erteilung einer Genehmigung zur Herstellung oder Einfuhr solcher Produkte.
• Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz – AMG). Aktuell ist die 14. Novelle des AMG in Kraft. Mit der Novellierung durch das Zwölfte Gesetz zur Änderung des AMG vom 30. Juli 2004 wurde u. a. die Richtlinie 2001/20/EG umgesetzt (§§ 40 – 42a AMG).
• Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen (GCP-Verordnung – GCP-V) vom 9. August 2004.
• Note for Guidance on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95). Diese Leitlinie der International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) beschreibt Details der methodisch-fachlichen Anforderungen an klinische Prüfungen.

Weitere Definitionen

• Prüfpräparat: Prüfpräparate sind Darreichungsformen von Wirkstoffen oder Placebos, die in einer klinischen Prüfung am Menschen getestet oder als Vergleichspräparate verwendet oder zum Erzeugen bestimmter Reaktionen am Menschen eingesetzt werden. Hierzu gehören Arzneimittel, die nicht zugelassen sind, und zugelassene Arzneimittel, wenn diese im Rahmen einer klinischen Prüfung am Menschen in einer anderen als der zugelassenen Darreichungsform oder für ein nicht zugelassenes Anwendungsgebiet oder zum Erhalt zusätzlicher Informationen über das zugelassene Arzneimittel eingesetzt werden (§ 3 Abs. 3 GCP-V).
• Sponsor: Sponsor ist eine natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Veranlassung, Organisation und Finanzierung einer klinischen Prüfung bei Menschen übernimmt (§ 4 Abs. 24 AMG).
• Prüfer: Prüfer ist in der Regel ein für die Durchführung der klinischen Prüfung bei Menschen in einer Prüfstelle verantwortlicher Arzt (bzw. bei einer zahnmedizinischen Prüfung ein Zahnarzt) oder in begründeten Ausnahmefällen eine andere Person, deren Beruf auf Grund seiner wissenschaftlichen Anforderungen und der seine Ausübung voraussetzenden Erfahrungen in der Patientenbetreuung für die Durchführung von Forschungen am Menschen qualifiziert. Der Prüfer hat mindestens einen Stellvertreter mit vergleichbarer Qualifikation zu benennen und benennt qualifizierte Mitglieder der Prüfgruppe. Wird eine klinische Prüfung in einer Prüfstelle von einer Gruppe von Personen durchgeführt, so ist der Prüfer der für die Durchführung verantwortliche Leiter dieser Gruppe. Wird eine Prüfung in mehreren Prüfstellen durchgeführt, wird vom Sponsor ein Prüfer als Leiter der klinischen Prüfung (LKP) benannt (§ 4 Abs. 25 AMG).
• Ethikkommission: Ethikkommission ist ein unabhängiges Gremium aus im Gesundheitswesen und in nichtmedizinischen Bereichen tätigen Personen, dessen Aufgabe es ist, den Schutz der Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen von betroffenen Personen im Sinne des Absatzes 2a zusichern und diesbezüglich Vertrauen der Öffentlichkeit zu schaffen, indem es unter anderem zu dem Prüfplan, der Eignung der Prüfer und der Angemessenheit der Einrichtungen sowie zu den Methoden, die zur Unterrichtung der betroffenen Personen und zur Erlangung ihrer Einwilligung nach Aufklärung benutzt werden und zu dem dabei verwendeten Informationsmaterial Stellung nimmt. (§ 3 Abs. 2c GCP-V).
• Leiter der klinischen Prüfung (LKP): Die GCP-Richtlinie sieht die Person des Leiters der klinischen Prüfung nicht vor. Die Umsetzung durch die 12. AMG-Novelle erfolgte jedoch, ohne auf die Person des Leiters der klinischen Prüfung zu verzichten. Im Falle von multizentrischen Studien soll einer der teilnehmenden Prüfer die Position des Leiters der klinischen Prüfung einnehmen. Bei monozentrischen Studien wird dieser ersetzt durch den Prüfer des einzigen Prüfzentrums. Die Leitung der Studie unterliegt im Fall einer multizentrischen Studie dem Leiter der klinischen Prüfung, im Fall einer monozentrischen Studie dem Prüfer (§ 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 5 AMG). Bezüglich der Qualifikation der verantwortlichen Person nach § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 5 AMG ist mit der 12. AMG-Novelle der Arztvorbehalt gefallen. Notwendig ist eine mindestens zweijährige Erfahrung in der klinischen Prüfung von Arzneimitteln.
• First Patient First Visit (FPFV; engl. für erster Patient erste Visite; synonym FSFV; first subject, first visit): der erste Studienteilnehmer/Patient einer klinischen Studie – Zeitpunkt der ersten Verabreichung des Testmedikamentes. Last Patient Last Visit (engl. für letzter Patient finale Visite; synonym LSLV; last subject last visit): der letzte Studienteilnehmer/Patient in einer klinischen Studie – Zeitpunkt der letzten Visite

Zulassung von Arzneimitteln

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in Bonn bzw. das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) (Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel) in Langen sind die in Deutschland zuständigen Bundesoberbehörden für die Zulassung von Fertigarzneimitteln. Die Voraussetzungen zur Zulassung sind in den §§ 22 ff. des Arzneimittelgesetzes geregelt. Gemäß § 22 Abs. 2 Nr. 2 und 3 AMG sind u. a. vorzulegen die Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologischen Versuche, sowie die Ergebnisse der klinischen Prüfungen oder sonstiger ärztlichen, zahnärztlichen oder tierärztlichen Erprobung.

Voraussetzung für eine klinische Prüfung

Die rechtlichen Vorgaben für die Durchführung einer Klinischen Prüfung finden sich in §§ 40, 41, 42 und 42a Arzneimittelgesetz. Im Rahmen der 12. AMG-Novelle wurde für die klinische Prüfung von Arzneimitteln (mit Ausnahme von Gentransferarzneimitteln, Arzneimittel der somatischen Zelltherapie und Arzneimittel mit gentechnisch veränderten Organismen) ein implizites Genehmigungsverfahren eingeführt. Der Ablauf des Genehmigungsverfahrens stellt sich im Prinzip wie folgt dar:

1. Beantragung einer EudraCT-Nummer (Registrierung der klinischen Prüfung bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) durch ein Web-Formular). Die EudraCT-Nummer wird dem Antragsteller per E-Mail mitgeteilt. Die eingegebenen Daten können für das weitere Genehmigungsverfahren ausgedruckt werden.
2. Schriftlicher Antrag auf Genehmigung der klinischen Prüfung bei der zuständigen Bundesoberbehörde (in Deutschland das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) bzw. das Paul-Ehrlich-Institut (PEI)). In der Regel hat die Bundesoberbehörde für die Erteilung einer expliziten Genehmigung 30 Tage Zeit. Erfolgt innerhalb dieser 30 Tage keine Mitteilung der zuständigen Bundesoberbehörde, gilt die Studie als genehmigt (§ 42 Abs. 2 AMG).
3. Gleichzeitig ist ein schriftlicher Antrag auf zustimmende Bewertung der klinischen Prüfung bei der zuständigen Ethik-Kommission gemäß § 40 Abs. 1 Satz 2 AMG zu stellen. Die Zuordnung der zuständigen Ethik-Kommission bei multizentrischen Studien erfolgt über die Position des Leiters der klinischen Prüfung. Die für ihn verantwortliche Ethik-Kommission wird die so genannte zuständige Ethik-Kommission. Einzelheiten über die notwendigen Antragsunterlagen finden sich in § 7 Abs. 2 und 3 GCP-Verordnung. Im Falle einer multizentrischen klinischen Prüfung bewertet die zuständige Ethik-Kommission im Benehmen mit den beteiligten Ethik-Kommissionen. Die beteiligten (lokalen) Ethik-Kommissionen prüfen die Qualifikation der Prüfer und die Geeignetheit der Prüfstellen in ihrem Zuständigkeitsbereich. Die Bewertung der lokalen Ethik-Kommissionen muss der zuständigen Ethik-Kommission innerhalb von 30 Tagen nach Antragseingang vorliegen (§ 8 Abs. 5 GCP-V). Bei monozentrischen Studien wird diejenige Ethik-Kommission federführend, die für den Hauptprüfer zuständig ist. Sind mehrere Prüfer in einem Prüfzentrum vorhanden, wird einer der Prüfer zum Hauptprüfer. Der Antrag auf zustimmende Bewertung der klinischen Prüfung ist schriftlich bei der Ethik-Kommission einzureichen (§ 7 Abs. 1 GCP-V). Den Eingang des Antrags hat die Ethik-Kommission dem Sponsor innerhalb von 10 Tagen zu bestätigen (§ 8 Abs. 1 GCP-V). Innerhalb von höchstens 60 Tagen nach Eingang eines ordentlichen Antrags übermittelt die zuständige Ethik-Kommission dem Sponsor und der zuständigen Bundesoberbehörde ihre mit Gründen versehene Bewertung.
4. Liegt sowohl eine Genehmigung der zuständigen Bundesoberbehörde als auch eine zustimmende Bewertung der zuständigen Ethik-Kommission vor, kann nach Anzeige der klinischen Prüfung bei der bundeslandspezifisch festgelegten zuständigen Behörde (z. B. Gesundheitsamt eines Landkreises) mit der Studie begonnen werden.

Da der Antrag auf Genehmigung der klinischen Prüfung gleichzeitig bei der zuständigen Bundesoberbehörde und der zuständigen Ethik-Kommission gestellt werden kann, bewerten beide Institutionen jeweils andere Aspekte. Die zuständige Bundesoberbehörde prüft vor allem die Qualität und Sicherheit des (Prüf)Arzneimittels. Für die Prüfung relevant sind also pharmakologisch-toxikologische und analytische Unterlagen sowie klinische Daten zum Prüfpräparat. Hauptaugenmerk der Prüfung durch die Ethik-Kommission liegt auf ethischen Gesichtspunkten und dem Schutz der Prüfungsteilnehmer.

Siehe auch

• Register klinischer Studien
• Jadad-Skala
• Klinische Bewertung
• Primärer Endpunkt
• Sekundärer Endpunkt
• Interactive Response Technology
• Trial Master File

Literatur

• Martin Schumacher, Gabi Schulgen: Methodik Klinischer Studien: Methodische Grundlagen der Planung, Durchführung und Auswertung. 3., überarb. Auflage. Springer, 2008, ISBN 978-3-540-85135-6.
• Reinhild Eberhardt, Charlotte Herrlinger: Monitoring und Management klinischer Studien: mit ICH, AMG, MPG und EU-Richtlinien. 5. Auflage. Editio Cantor, 2010, ISBN 978-3-87193-389-9.
• Joachim A. Schwarz: Leitfaden Klinische Prüfungen von Arzneimittel und Medizinprodukten: Good Clinical Practice. Planung. Organisation. Durchführung und Dokumentation. 4. überarbeitete Auflage. Editio Cantor, 2011, ISBN 978-3-87193-394-3.

Weblinks

• International Clinical Trials Registry Platform der WHO (ICTRP) Informationen über das internationale Studienregisternetzwerk
• ICTRP Search Portal Suche nach Studien aus aller Welt
• Deutsches Register Klinischer Studien Suche nach Studien in Deutschland
• Senopedia Brustkrebs Studien Datenbank der Deutschen Gesellschaft für Senologie (Deutschland) – Klinische Studien für Fachkreise zu Brustkrebs
• ClinicalTrials.gov Datenbank des National Institutes of Health (USA) – Klinische Studien aus vielen Ländern (engl.)
• Internetseiten zu „Klinischen Prüfungen“ (Genehmigungsverfahren, Meldepflichten, Definitionen, Formulare, FAQ etc.) des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)
• Deklaration von Helsinki
• Codes of Federal Regulation

1. 21 CFR Part 11 – Electronic Records; Electronic Signatures
2. 21 CFR Part 50 – Protection of Human Subjects
3. 21 CFR Part 54 – Financial Disclosure by Clinical Investigator
4. 21 CFR Part 56 – Institutional Review Board
5. 21 CFR Part 312 – Investigational New Drug Application
6. 21 CFR Part 314 – Applications for FDA Approval to Market a New Drug