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Gentherapie

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Als Gentherapie bezeichnet man das Einfügen von Nukleinsäuren wie DNA oder RNA in die Körperzellen eines Individuums, um beispielsweise eine Krankheit zu behandeln.[1] Klassischerweise soll ein intaktes Gen in das Genom der Zielzelle eingefügt werden, um ein defektes Gen zu ersetzen, das ursächlich für die Entstehung der Krankheit ist. Beim Menschen wurden und werden Gentherapien teilweise erfolgreich z. B. im Rahmen von klinischen Studien durchgeführt. Als weltweit erstes Fertigarzneimittel wurde 2003 in China Gendicine (rAD-p53) eingeführt.

Innerhalb Europas gehören Gentherapeutika zur Gruppe der Arzneimittel für neuartige Therapien.[2] Eine Übersicht über die in den USA zugelassenen Gentherapeutika findet sich auf der WebSite der Food and Drug Administration (FDA).[3]

Prinzip

Üblicherweise werden dem Körper einige Zellen entnommen, um diesen im Labor (ex vivo) die entsprechenden Nukleinsäuren einzufügen. Anschließend können die Zellen zum Beispiel vermehrt werden, um dann wieder in den Körper eingebracht zu werden. Eine Gentherapie kann auch direkt im Körper (in vivo) erfolgen. Je nach Art der Gentherapie und der verwendeten Technik kann die Nukleinsäure in das Zellgenom integriert werden oder lediglich zeitweise in der Zelle verbleiben. Entsprechend kann der therapeutische Effekt dauerhaft oder zeitlich beschränkt bestehen.

Methoden

Für den Transfer gibt es verschiedene Methoden, um eine therapeutische Nukleinsäure in eine Zelle zu transportieren:

  • Transduktion: Mit dieser am häufigsten verwendeten Methode bringt ein viraler Vektor (ein modifiziertes Virus) die therapeutische Sequenz in die Zelle.
  • Transfektion (chemisch): Die Nukleinsäure und eine elektrisch geladene Verbindung (z. B. Calciumphosphat) werden zu den Zellen gegeben. Die elektrisch geladene Verbindung bindet an die Zellmembran und wird endozytiert, wodurch der Vektor nach Perforation der endosomalen Membran ins Zytosol gelangen kann.
  • Transfektion (physikalisch): Bei der Elektroporation macht ein Stromstoß die Zellmembran vorübergehend durchlässig, so dass der Vektor in die Zelle eindringen kann.
  • Transfektion (physikalisch): Die Mikroinjektion bietet hohe Chancen für einen erfolgreichen Einbau des Gens (ca. 1:5), jedoch muss jede Zelle einzeln behandelt werden.
  • Spermienvermittelter Gentransfer in Eizellen

Beschränkungen und Risiken

Das Ersetzen und dauerhafte Einfügen eines intakten Gens in Form von DNA hat nur bei sogenannten monogenetischen Erkrankungen Aussicht auf Erfolg. Erkrankungen, die durch komplexere genetische Schäden ausgelöst werden, wie zum Beispiel Krebs, können mit Gentherapie nicht ursächlich behandelt werden. Eine Gentherapie darf in Deutschland und einigen anderen Ländern[4] nur in den somatischen (nicht die Keimbahn betreffenden) Zellen durchgeführt werden, damit die neue genetische Information nicht an die Kinder der behandelten Person weitervererbt werden kann. Diese gesetzliche Beschränkung basiert auf ethischen und auf die Sicherheit betreffenden Gesichtspunkten (siehe auch Keimbahntherapie). Das größtmögliche Risiko einer somatischen Gentherapie ist eine ungerichtete Integration der Spender-DNA an unpassender Stelle innerhalb des Genoms der Wirtszelle. Da die Integrationsstelle bisher nicht vorhersehbar ist, können andere vorher intakte Gene in ihrer Funktion gestört werden. Im schlimmsten Fall könnte der therapeutische Nutzen des neuen Gens durch eine neue evtl. schwerere Krankheit, bedingt durch die Störung eines vorher intakten Gens, aufgehoben werden.

Derzeit beschränken sich gentherapeutische Ansätze in der Praxis auf zwei verschiedene Zelltypen: zugängliche Stammzellen und langlebige, ausdifferenzierte, postmitotische Zellen. Je nach Zelltyp kommen verschiedene Methoden der Gentherapie zum Einsatz.[5]

Körperzellen, die für eine Gentherapie mit Retroviren als Vektor in Frage kommen, müssen bestimmte Anforderungen erfüllen:

  • Sie müssen widerstandsfähig genug sein, um die „Infektion“, besonders aber die Entnahme aus und die Wiedereinpflanzung in den Körper zu überstehen
  • Sie müssen leicht entnehmbar und wieder einsetzbar sein
  • Sie sollten langlebig sein, damit sie das neue Protein über lange Zeit hinweg produzieren können

Folgende Zelltypen haben sich als geeignet erwiesen:

  • Hautzellen: Fibroblasten aus der Lederhaut (nicht mehr aktuell)
  • Leberzellen
  • T-Zellen: T-Lymphozyten (zirkulierende weiße Blutkörperchen) sind für die zelluläre Immunantwort zuständig. Das Fehlen des Gens für Adenosindesaminase (ADA), das zu einem „schweren kombinierten Immundefekt“ (SCID) führt, wird durch entsprechende Behandlung dieser Zellen therapiert. Eine weitere Therapiemöglichkeit ist ein Defekt in der gemeinsamen Kette einiger Interleukinrezeptoren, X-SCID.
  • Knochenmarksstammzellen: Sie produzieren die roten und weißen Blutkörperchen. Durch Gentherapie der seltenen Stammzellen lassen sich genetisch bedingte Krankheiten des Blutes und des Immunsystems behandeln. So ließe sich z. B. die Beta-Thalassämie (ein Mangel an β-Globin führt zu Blutarmut) durch Einbau einer „Verstärkersequenz“ in Stammzellen behandeln.

Anwendungen am Patienten

In der von The Journal of Gene Medicine bereitgestellten Datenbank Gene Therapy Clinical Trials Worldwide werden über 1500 klinische Studien gelistet, die bisher genehmigt wurden[6] (Stand 2010).

Aufreinigung und molekulare Charakterisierung von Zytokinen

Die Aufreinigung und molekulare Charakterisierung von Zytokinen wurde vom Team um Roland Mertelsmann erforscht. Sowohl Interleukin-2[7] wie auch G-CSF[8] wurden homogen dargestellt, erste translationale und klinische Studien zu Zytokinen folgten.[9] Da Experimente in murinen Modellen demonstrierten, dass die lokale Sekretion von immunitätstimulierenden Zytokinen wie Interleukin-2 zur starken Aktivierung des Immunsystem mit therapeutischer Wirksamkeit führte, wurde dieser Ansatz auch im Menschen verfolgt.[10][11][12] Diese Untersuchungen lieferten eine der Grundlagen für die späteren, klinisch erfolgreichen Gentherapiestrategien.

Therapie von SCID

Am 14. September 1990 wurde von Ärzten des US-amerikanischen Bundesgesundheitsinstituts an einem vierjährigen Mädchen die weltweit erste gentherapeutische Behandlung durchgeführt.[13] Die Patientin Ashanti DeSilva litt an einem schweren kombinierten Immundefekt (SCID), einer sehr seltenen Krankheit (Inzidenz 1:100.000), verursacht durch einen schweren Defekt sowohl des T- als auch des B-Lymphozytensystems. Bei von diesem Defekt betroffenen Patienten ist das Immunsystem in seiner Funktion erheblich bis vollständig beeinträchtigt, d. h., es gibt wenig oder gar keine Immunantwort – schon eine Erkältungskrankheit kann für die Kinder den Tod bedeuten. Die Gentherapie, die aufgrund der begrenzten Lebensdauer der Leukozyten mehrmals im Jahr wiederholt werden muss, ermöglicht den Patienten ein Leben ohne strikte Quarantäne. Der Gentherapie an Ashanti DeSilva ging ein dreijähriges Genehmigungsverfahren voraus.

Die von den Symptomen her identische Erkrankung X-SCID, die auf Grund von Mutationen in der gemeinsamen Kette einiger Interleukinrezeptoren auftritt (γc, CD132), wurde ebenfalls mit einem gentherapeutischen Ansatz von Alain Fischer in Paris behandelt. Nachdem die Behandlung zunächst größtenteils erfolgreich verlief, traten bei einigen Patienten nach einiger Zeit Leukämien auf (Näheres siehe X-SCID).

Fall Jesse Gelsinger

1999 erfuhr die Gentherapieforschung einen Rückschlag. Bei einer von der Universität von Pennsylvania durchgeführten, von James M. Wilson geleiteten Versuchsreihe kam es zu schwerwiegenden Komplikationen.

Der 18-jährige Jesse Gelsinger litt am angeborenen Ornithin-Transcarbamylase-Defizit. Er nahm an der letzten von sechs Versuchsstufen als Proband teil. Die am 13. September bei ihm injizierte Dosis der als Träger verwendeten Adenoviren lag bei 38 Billionen Partikeln. Das ist bedeutend mehr, als bei einer natürlichen Infektion übertragen werden. Der Zustand Gelsingers verschlechterte sich nach der Injektion sehr schnell, so dass er infolgedessen am 17. September an einem Multiorganversagen verstarb. Jesse Gelsinger war zu diesem Zeitpunkt der weltweit sechste, offiziell gemeldete Tote, der durch eine bei Gentherapie-Versuchen angewandte, künstliche Infektion mit Adenoviren verstorben ist. In jedem dieser sechs Fälle soll nach Einschätzung der entsprechenden Versuchsleitung die Grunderkrankung die Ursache für den eingetretenen Tod gewesen sein.[14]

Dem leitenden Arzt James M. Wilson wurde im Anschluss dieses Versuches von der Gesundheitsbehörde der USA jede weitere Forschung am Menschen untersagt, unter anderem, weil Voraussetzungen, die für einen Versuch am Menschen vorgegeben waren, bewusst nicht eingehalten wurden. So war der Gesundheitszustand von Jesse Gelsinger zu Beginn des Versuches zwar stabil, allerdings überschritten seine Leberwerte die von der Gesundheitsbehörde vorgegebenen Höchstgrenze.

Therapie der HIV-1-Infektion

Durch teilweise Entfernung des Corezeptors CCR5 aus dem Genom der CD4-positiven T-Zellen mit einem adoptivem Zelltransfer und Genome Editing kann das Absinken der Konzentration der CD4-positiven T-Zellen bei einer HIV-Infektion verlangsamt werden.[15]

Das Ende von Glybera

Im Oktober 2012 erfolgte als erste Zulassung eines Gentherapeutikums in der westlichen Welt die Zulassung von Glybera (Alipogentiparvovec) durch die Europäische Kommission zur Behandlung des seltenen Leidens der familiären Lipoproteinlipasedefizienz (LPLD) bei Erwachsenen.[16][17][18] Im November 2015 haben sich der GKV-Spitzenverband und der pharmazeutische Unternehmer Chiesi GmbH (als Lizenznehmer des niederländischen Pharmaunternehmens uniQure) auf einen Erstattungsbetrag für das Arzneimittel geeinigt.[19] Im April 2017 teilte uniQure mit, dass man keine Verlängerung der europäischen Zulassung beantragen wird. Die Zulassung endete am 25. Oktober 2017.[20]

Für die USA war die Zulassung von Glybera vergeblich beantragt worden.[21]

Imlygic, Strimvelis

Talimogen laherparepvec (Handelsname: Imlygic, Hersteller: Amgen)[22][23] und die Autologe CD34+-angereicherte Zellfraktion, die CD34+-Zellen enthält, die mit retroviralem Vektor transduziert wurden, der für die humane ADA-cDNA-Sequenz codiert (Handelsname: Strimvelis, Hersteller: GSK)[24][25], sind aktuell in der EU zugelassene Gentherapeutika.[2]

Kymriah

Tisagenlecleucel (CTL019) (Handelsname: Kymriah; Hersteller Novartis) ist der erste CAR-T-Zell-Therapie-Wirkstoff, der in den USA von der FDA zu einer adoptiven Immuntherapie, konkret zur Behandlung einer bestimmten Form der akuten lymphatischen Leukämie (ALL), zugelassen wurde. Dadurch, dass es sich um den ersten Vertreter eines vollkommen neuen Therapieansatzes handelt, spricht man von first in class. Es ist die erste Gentherapie, die in den USA zugelassen wurde.[26][27] Am 27. August 2018 wurde Kymriah in der EU[28][29] und infolge am 22. Oktober 2018 auch in der Schweiz zugelassen.[30]

Der Preis für die gesamte Kymriah-Behandlung wurde von Novartis auf 475.000 Dollar festgelegt.[31] Zuständig für die Preisfestsetzung in der Schweiz ist das Bundesamt für Gesundheit. Schätzungen zufolge dürfte eine Behandlung etwa 350.000 Schweizer Franken kosten.[32]

Luxturna

Voretigen neparvovec (Handelsname: Luxturna, Hersteller: Spark Therapeutics) erhielt im Oktober 2017 für die USA eine einstimmige Zulassungsempfehlung seitens des FDA Advisory Committees zur Behandlung von Patienten mit einer erblichen Netzhauterkrankung.[33] Im Dezember 2017 wurde Luxturna in den USA zugelassen.[34]

Das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) empfahl im September 2018 die Zulassung für die EU.[35][36]

Die Kosten für die Luxturna-Behandlung werden auf 1 Mio. US-Dollar geschätzt.[37]

Siehe auch

Literatur

  • Gene Therapy Clinical Trials Worldwide Übersichtsdatenbank über die bisher durchgeführten und laufenden klinischen Gentherapiestudien
  • Inder M. Verma: Gene Therapy. In: Scientific American. November 1990.
  • D. T. Suzuki u. a.: Genetik. VCH Verlag, 1991.
  • Benjamin Lewin: Genes V. Oxford University Press, 1994.
  • Deutsches Ärzteblatt. 2003; 100, S. A 314–318 [Heft 6]
  • James M. Wilson: Gendicine: The First Commercial Gene Therapy Product; Chinese Translation of Editorial. In: Human Gene Therapy. 16, 2005-09 S. 1014–1015, doi:10.1089/hum.2005.16.1014.
  • A. M. Raem u. a.: Genmedizin, Eine Bestandsaufnahme. Springer-Verlag, 2001.
  • Stellungnahme der DFG zur Entwicklung der Gentherapie, Dezember 2006 (PDF) (236 kB)
  • Christopher Baum u. a.: Side effects of retroviral gene transfer into hematopoietic stem cells. In: Blood. 101/2003, S. 2099–2114.
  • P. A. Horn u. a.: Stem cell gene transfer--efficacy and safety in large animal studies. In: Molecular Therapy. 10/2004, S. 417–431.
  • Boris Fehse, Silke Domasch (Hrsg.): Gentherapie in Deutschland. Eine interdisziplinäre Bestandsaufnahme. 2., aktualisierte und erweiterte Auflage. Dornburg, 2011, ISBN 978-3-940647-06-1. (Kurzfassung als PDF)
  • Christopher Baum, Gunnar Duttge, Michael Fuchs: Gentherapie. Medizinisch-naturwissenschaftliche, rechtliche und ethische Aspekte. (= Ethik in den Biowissenschaften. Band 5). Karl Alber Verlag, Freiburg i. Br./ München 2013, ISBN 978-3-495-48593-4.

Weblinks

Einzelnachweise

  1. ↑ Richtlinie der 2009/120/EG der Kommission vom 14. September 2009 zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel im Hinblick auf Arzneimittel für neuartige Therapien.
  2. ↑ 2,0 2,1 Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP) - Gentherapeutika, Website des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI), abgerufen am 15. Oktober 2017
  3. ↑ Approved Cellular and Gene Therapy Products, Website der FDA (engl.), abgerufen am 24. September 2018
  4. ↑ International Law. (Nicht mehr online verfügbar.) The Genetics and Public Policy Center, Johns Hopkins University Berman Institute of Bioethics, 2010, archiviert vom Original am 2. September 2014; abgerufen am 22. September 2018.
  5. ↑ M. Cavazzana-Calvo, A. Fischer: Gene therapy for severe combined immunodeficiency: are we there yet? In: J Clin Invest. 2007 Jun;117(6), S. 1456–1465. Review: PMID 17549248
  6. ↑ The Journal of Gene Medicine Clinical Trial site (Memento vom 14. November 2007 im Internet Archive)
  7. ↑ K. Welte, C. Y. Wang, R. Mertelsmann, S. Venuta, S. P. Feldman, M. A. Moore: Purification of human interleukin 2 to apparent homogeneity and its molecular heterogeneity. In: J Exp Med. 1982 Aug 1;156(2), S. 454–464. PMID 6980256, PMC 2186775 (freier Volltext)
  8. ↑ K. Welte, E. Platzer, L. Lu, J. L. Gabrilove, E. Levi, R. Mertelsmann, M. A. Moore: Purification and biochemical characterization of human pluripotent hematopoietic colony-stimulating factor. In: Proc Natl Acad Sci U S A. 1985 Mar;82(5), S. 1526–1530. PMID 3871951, PMC 397296 (freier Volltext)
  9. ↑ R. Mertelsmann, K. Welte, C. Sternberg, R. O'Reilly, M. A. Moore, B. D. Clarkson, H. F. Oettgen: Treatment of immunodeficiency with interleukin-2: initial exploration. In: J Biol Response Mod. 1984 Oct;3(5), S. 483–490. PMID 6334136
  10. ↑ H. Glimm, K. Flügge, D. Möbest, V. M. Hofmann, J. Postmus, R. Henschler, W. Lange, J. Finke, H. P. Kiem, G. Schulz, F. Rosenthal, R. Mertelsmann, C. von Kalle: Efficient serum-free retroviral gene transfer into primitive human hematopoietic progenitor cells by a defined, high-titer, nonconcentrated vector-containing medium. In: Hum Gene Ther. 1998 Apr 10;9(6), S. 771–778. PMID 9581900.
  11. ↑ H. Veelken, A. Mackensen, M. Lahn, G. Köhler, D. Becker, B. Franke, U. Brennscheidt, P. Kulmburg, F. M. Rosenthal, H. Keller, J. Hasse, W. Schultze-Seemann, E. H. Farthmann, R. Mertelsmann, A. Lindemann: A phase-I clinical study of autologous tumor cells plus interleukin-2-gene-transfected allogeneic fibroblasts as a vaccine in patients with cancer. In: Int J Cancer. 1997 Jan 27;70(3), S. 269–277. PMID 9033626
  12. ↑ G. Stingl, E. B. Brŏcker, R. Mertelsmann, K. Wolff, S. Schreiber, E. Kămpgen, A. Schneeberger, W. Dummer, U. Brennscheid, H. Veelken, M. L. Birnstiel, K. Zatloukal, W. Schmidt, G. Maass, E. Wagner, M. Baschle, M. Giese, E. R. Kempe, H. A. Weber, T. Voigt: Phase I study to the immunotherapy of metastatic malignant melanoma by a cancer vaccine consisting of autologous cancer cells transfected with the human IL-2 gene. In: Hum Gene Ther. 1996 Mar 1;7(4), S. 551–563. PMID 8800750
  13. ↑ Mary Carrington Coutts: Human Gene Therapy. In: Kennedy Institute of Ethics Journal, Volume 4, Number 1, March 1994, pp. 63–83. DOI:10.1353/ken.0.0148
  14. ↑ In: Nature Biotechnology. 17, 1999 Volume 17, S. 1153, Dezember 1999.
  15. ↑ P. Tebas, D. Stein, W. W. Tang, I. Frank, S. Q. Wang, G. Lee, S. K. Spratt, R. T. Surosky, M. A. Giedlin, G. Nichol, M. C. Holmes, P. D. Gregory, D. G. Ando, M. Kalos, R. G. Collman, G. Binder-Scholl, G. Plesa, W. T. Hwang, B. L. Levine, C. H. June: Gene editing of CCR5 in autologous CD4 T cells of persons infected with HIV. In: The New England Journal of Medicine. Band 370, Nummer 10, März 2014, S. 901–910, doi:10.1056/NEJMoa1300662, PMID 24597865, PMC 4084652 (freier Volltext).
  16. ↑ Summary of the European public assessment report (EPAR) for Glybera, der EMA (engl.), abgerufen am 24. November 2015
  17. ↑ Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit der EMA (dt.), abgerufen am 24. November 2015
  18. ↑ Adeno-associated viral vector expressing lipoprotein lipase. Community register of orphan medicinal products, abgerufen am 8. Juni 2013 (englisch).
  19. ↑ Vereinbarung für erste zugelassene Gentherapie gegen Enzymmangel steht, PM des GKV-Spitzenverband vom 23. November 2015, abgerufen am 24. November 2015
  20. ↑ uniQure Announces It Will Not Seek Marketing Authorization Renewal for Glybera in Europe, PM uniQure vom 20. April 2017, abgerufen am 15. Oktober 2017
  21. ↑ Goodbye Glybera! The World’s First Gene Therapy will be Withdrawn; Labiotech.eu vom 20. April 2017, abgerufen am 15. Oktober 2017
  22. ↑ Summary of the European public assessment report (EPAR) for Imlygic, der EMA (engl.), abgerufen am 15. Oktober 2017
  23. ↑ Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit der EMA (dt.), abgerufen am 15. Oktober 2017
  24. ↑ Summary of the European public assessment report (EPAR) for Strimvelis, der EMA (engl.), abgerufen am 15. Oktober 2017
  25. ↑ Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit der EMA (dt.), abgerufen am 15. Oktober 2017
  26. ↑ KYMRIAH, FDA Status, abgerufen am 9. September 2017
  27. ↑ Novartis receives first ever FDA approval for a CAR-T cell therapy, Kymriah(TM) (CTL019), for children and young adults with B-cell ALL that is refractory or has relapsed at least twice, PM Novartis vom 30. August 2017, abgerufen am 15. Oktober 2017
  28. ↑ Novartis-Gentherapie gegen Blutkrebs in der EU zugelassen, Reuters vom 27. August 2018
  29. ↑ Novartis receives European Commission approval of its CAR-T cell therapy, Kymriah® (tisagenlecleucel), Novartis vom 27. August 2018
  30. ↑ Swissmedic gibt grünes Licht für Novartis-Hoffnung In: handelszeitung.ch, 22. Oktober 2018, abgerufen am 22. Oktober 2018.
  31. ↑ Erste Gentherapie wird in den USA zugelassen, NZZ vom 30. August 2017, abgerufen am 9. September 2017
  32. ↑ 350'000 Franken pro Patient: So viel kostet das neue Novartis-Krebsmedikament In: aargauerzeitung.ch, 23. Oktober 2018, abgerufen am 23. Oktober 2018.
  33. ↑ FDA Advisory Committee Unanimously Recommends Approval of Investigational LUXTURNA™ (voretigene neparvovec) for Patients with Biallelic RPE65-mediated Inherited Retinal Disease, PM Spark Therapeutics vom 12. Oktober, abgerufen am 24. September 2018.
  34. ↑ Luxturna FDA, Website der FDA, abgerufen am 24. September 2018
  35. ↑ Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 17-20 September 2018, PM EMA vom 21. September 2018 (engl.), abgerufen am 24. September 2018
  36. ↑ Luxturna Einzeldarstellung auf der Website der EMA vom 21. September 2018 (engl.), abgerufen am 24. September 2018
  37. ↑ We may soon have our first $1 million drug. Who will pay for it? And how?, Statnews.com vom 13. Oktober 2017, abgerufen am 15. Oktober 2017.
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